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Circulation: 基因多态性和急性缺血性卒中/TIA的氯吡格雷疗效的Meta分析

氯吡格雷具有抑制血小板聚集的作用在卒中二级预防中的作用目前已被确切地证明。然而,由于个体差异的存在,部分患者存在氯吡格雷抵抗现象。基因多态性,特别是携带CYP2C19功能缺失等位基因,与急性缺血性卒中或TIA患者氯吡格雷疗效的关系的研究仍较少,而且结论也各不一致。

201713日国际著名的《Circulation》杂志刊登了首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授、王伊龙教授团队的一项Meta分析结果,证实了在氯吡格雷治疗的急性缺血性卒中/TIA患者中,携带功能缺失等位基因CYP2C19的患者比未携带的患者发生卒中和复合血管事件的风险更高。该研究是继2016624日国际医学界顶尖的《JAMA》杂志发表的该团队的CHANCE研究基因亚组结果的进一步延伸。

研究人员对PubMed EMBASE数据库从数据库建库开始到2016624日期间的文献进行了全面的检索。纳入国内外15项研究4,762例经氯吡格雷治疗的缺血性卒中或TIA患者。研究的事件结局包括卒中复发、联合血管事件和任何出血等。

研究显示,相比于无携带者,CYP2C19功能缺失等位基因的携带者(*2, *3 / *8) 显著增加了卒中复发风险(12.0% vs. 5.8%; RR: 1.92, 95% 可信区间 [CI]: 1.57-2.35; p<0.001)。相比于无携带者,CYP2C19功能缺失等位基因携带者同样显著增加了联合血管事件结局的发生率(13.7% vs. 9.4%; RR: 1.51, 95%CI: 1.10-2.06; p=0.01)CYP2C19功能缺失等位基因的携带者与非携带者之间出血的发生率差异无统计学意义(2.4% vs. 3.1%; RR: 0.89, 95%CI: 0.58-1.35; p=0.59)。除一项研究报道PON1, P2Y12 and COX-1基因与结局相关外,CYP2C19之外的其他基因型变异与患者的临床结局间相关均不显著。简而言之,Meta分析表明采用氯吡格雷治疗的急性缺血性卒中/TIA患者中,携带功能缺失等位基因CYP2C19的患者比未携带的患者发生卒中和复合血管事件的风险更高。

来自法国皮埃尔与玛丽-居里大学的Tabassome Simon教授在Circulation杂志同期刊登了关于该Meta分析的社论文章。Simon教授指出此项Meta分析至少传递给临床医生以下五项信息:

1)在急性脑卒中中,此项Meta分析的结果与之前报道的急性冠状动脉综合征患者的结果基本符合,这进一步证实了CYP2C19作为氯吡格雷转换到其活性代谢物必要的一步,以及其与缺血性风险的关系。

2)这些结果也提供了更多关于氯吡格雷在急性缺血性脑卒中患者中作为有效的抗血栓药的价值的证据。当药物充分激活后,氯吡格雷可有效地防止缺血性事件,尤其是在急性期(24小时内出现症状),因为大部分复发脑卒中发生较早。

3)目前的Meta分析,因没有安慰剂组作为对照,尚无法分析CYP2C19/中间代谢型中氯吡格雷药物的潜在疗效 (即基因-药物交互作用)

4) 治疗前基因检测的价值主要取决于突变的频率。在东亚人群,毫无疑问,基因分析是有价值的,因为它可以避免大约一半的目标人群进行不必要的治疗。这个结果在突变频率较少、成本效果比升高的高加索人群中则情况较复杂。由于基因分型花费的大幅下降,能够避免三分之一人口不适当的长期治疗的潜在可能,则此策略可能具有成本效益。

5)在急性脑卒中患者中,与氯吡格雷相比,替代抗血小板药物(即普拉格雷或替卡格雷)的缺血/出血风险比率在CYP2C19/中间代谢型中比未经选择的人群更理想。

最后,Simon教授号召是时候考虑在脑卒中领域开展前瞻性个性化医疗试验,探讨对急性缺血性脑卒中进行CYP2C19基因分型,并在慢/中间代谢型患者中考虑使用替代药物的疗效了。

北京天坛医院该研究团队系列研究结果的刊登是我国科学家研究的脑血管病精准医学研究取得的突破性进展,标志着我国脑血管病精准医学研究已引领世界,将在世界范围内产生重大影响。

参考文献: Pan Y, et al. Genetic polymorphisms and clopidogrel efficacy for acute ischemic stroke or transient ischemic attack: a systematic review and meta-analysis. Circulation. 2017; 135:21-33.


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