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ESOC2016:抗血小板治疗,路在何方?——SOCRATES研究深度解读



SOCRATES研究背景

急性轻型缺血性卒中或TIA患者再发缺血事件的风险升高,在脑血管事件发生后的90天内再发卒中的风险升高尤为显著。抗血小板治疗是缺血性卒中治疗的核心,但目前其临床用药仍存在诸多问题。

急性缺血性卒中、轻型卒中、TIA 高危患者的抗血小板治疗方案备受关注。CHANCE 研究证实氯吡格雷+阿司匹林的短期双抗治疗+随后氯吡格雷治疗方案优于阿司匹林,说明对高危轻型卒中[美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)≤3]和TIA(ABCD2≥4)患者,强化抗血小板治疗让患者获益更多。

PLATO 研究发现,替格瑞洛组在联合终点事件(血管死亡、心肌梗死、脑卒中)方面,明显低于氯吡格雷组(9.8%对11.7%,P<0.001);且总出血事件两组无显著差异。PEGASUS研究发现,对心梗后1~3年的稳定性冠心病患者,更长治疗时长(约30个月)的替格瑞洛与阿司匹林相比显著降低心血管死亡、心肌梗死、卒中风险。PLATO 卒中亚组结果显示,无论之前是否有卒中史,替格瑞洛组均比氯吡格雷组减少复合终点、总死亡,而不增加出血风险。这些研究结果证明替格瑞洛在卒中患者中有明显获益趋势,鉴于此,精心设计的SOCRATES研究应运而生。

SOCRATES研究入组人群与试验结果

SOCRATES研究入组来自全球33个国家与地区674 个中心共13199 例40岁以上急性缺血性卒中或TIA 患者,其中入组中国35家医院1175例患者,为入组病例数最多的国家。

SOCRATES研究为多中心、随机、双盲、双模拟、平行组优效性试验。患者在急性缺血性卒中或TIA首发症状24 小时内1:1随机进入替格瑞洛或阿司匹林组,疗效随访90天及安全性随访120天。排除有严重缺血性卒中或其他出血主要危险因素、低危TIA、不能耐受研究药物的高风险患者或无法完成整个研究流程的患者。

试验组在第一天给予替格瑞洛180 mg(90 mg 2片)负荷剂量后,90 mg bid维持治疗,并给予阿司匹林安慰剂负荷剂量及每天一次维持剂量;对照组在第一天给予300 mg 阿司匹林(100 mg 3片)负荷治疗后,100 mg qd口服维持,并给予替格瑞洛安慰剂负荷治疗及一天两次维持治疗。首剂药物在随机入组时给予,维持剂量早晚各服用一次,间隔约12小时,共服用90天,在90天治疗结束后,由研究者自行决定给予30天的标准治疗并随访,故安全性事件随访是120天。

SOCRATES研究的主要终点是随机入组至第一次出现卒中(缺血或出血)、心梗和死亡的复合终点,未达到预期效果[风险比(HR)=0.89,95%可信区间(CI):0.78~1.01,P=0.067],但有充分证据显示各种情况下应用替格瑞洛能够带来获益。首先,观察主要复合终点7天的结果,发现替格瑞洛组优于阿司匹林组(HR=0.81,95%CI:0.68~0.95,P=0.01)(图1),说明替格瑞洛在急性期带来明显获益。


其次,研究次要终点显示,总的卒中(出血性和缺血性)(P=0.03)及缺血性卒中(P=0.0462)发生方面替格瑞洛组优于阿司匹林组。另外此前病情更严重、曾服用阿司匹林的试验亚组患者7天内缺血性卒中结果明显优于对照亚组。由此可见,SOCRATES 研究显示替格瑞洛在总的卒中和缺血性卒中方面优于阿司匹林。安全性方面,替格瑞洛用于急性缺血性脑血管事件抗血小板治疗安全性良好,与阿司匹林相当(主要出血P=0.45)。

该试验的局限性在于严格控制入组的卒中高危患者,比如颈内动脉系统评分较高或者严重颅内动脉狭窄(ICAS)患者。该试验短暂性脑缺血主要终点事件发生率低于预期,原因可能在于入组了更多非缺血性但表现为类似TIA的患者,所以强化抗血小板治疗看似并未有更多获益。但对于严重的缺血性卒中患者,强化抗血小板治疗能够带来确切获益。

正视人种差异:SOCRATES 研究结果分析与思考

SOCRATES 研究主要终点并未达到预期效果,对这一问题进行深入探讨发现,不同患者种族人群间的差异可能导致卒中发生的原因以及基因位点有明显区别,其强化抗血小板治疗获益情况也存在明显区别。

首先,香港威尔斯亲王医院相关研究发现,亚裔患者中,缺血性卒中多由ICAS引起。其中中国患者中33% ~50% 是由ICAS 引起,泰国为47%,韩国为56%,新加坡为48%,日本为28%,而白种人则为8%。该研究表明不同患者人群其缺血性卒中的起因并不相同。CHANCE研究ICAS亚组分析结果显示,这类患者更能够从强化抗血小板治疗中获益。首都医科大学附属北京天坛医院刘丽萍教授发表的研究亦发现,ICAS导致的缺血性卒中更能够从双联抗血小板治疗中获益,氯吡格雷联合阿司匹林效果明显优于阿司匹林单药(图2)。本次研究入组的高加索人比例较高,而亚裔患者比例较低。SOCRATES 研究由ICAS引起的缺血性卒中患者比例相对较低对本次研究结果可能起决定性作用。

其次,笔者担任主要研究者的多项临床研究发现,中国患者中多发性脑梗死现象更普遍,而动脉阻塞的作用机制可能会加速多发性脑梗死的发生。中国国家卒中注册研究目前尚未公布的数据显示,多发性脑梗死患者相比单发性脑梗死患者更能够从强化抗血小板治疗中获益。因此中国患者人群亚组在SOCRATES 研究中有更理想的治疗效果,而SOCRATES研究整体未达到终点可能与单发性脑梗死患者比例较高有关。

综上所述,SOCRATES 研究入组患者中高加索人比例较高,根据其他相关研究显示SOCRATES 研究患者基线情况多不利于强化抗血小板治疗,可能对本次试验结果起到决定性作用。




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